Χρήση του HIV για τη θεραπεία θανατηφόρων γενετικών ασθενειών στα παιδιά

O HIV αποτελεί αιτία θανάτου σχεδόν 2 εκατομμυρίων ανθρώπων κάθε χρόνο, ωστόσο Ιταλοί επιστήμονες υποστηρίζουν πως έχουν βρει ένα τρόπο να χρησιμοποιήσουν τον ιό για να σώσουν ζωές. Σε δύο μελέτες που δημοσιεύτηκαν σήμερα (Σ.τ.Μ.: 11/7/2013) στο περιοδικό Science, μία ομάδα ερευνητών από Ινστιτούτο Τηλεμαραθώνιων για Γονιδιακές Θεραπείες San Raffaele (TIGET) περιγράφουν μία μέθοδο με την οποία ο HIV χρησιμοποιήθηκε για να αντιμετωπιστούν δύο σπάνιες, αλλά θανατηφόρες γενετικές διαταραχές στα παιδιά: η λευκοδυστροφία, η οποία διαλύει το νευρικό σύστημα, και το σύνδρομο Wiskott-Aldrich, το οποίο καταστρέφει το ανοσοποιητικό σύστημα του παιδιού.

Η τεχνική, η οποία αναπτύσσεται τα τελευταία 15 χρόνια, περιλαμβάνει την αντικατάσταση των ελαττωματικών γονιδίων με λειτουργικά αντίγραφά τους, τα οποία μεταφέρονται με ιικούς φορείς που αντλούνται από τον ΗΙV. Η ομάδα του Μιλάνου, με επικεφαλής τον Dr. Luigi Naldini, διεξήγαγε για χρόνια εργαστηριακές δοκιμές προτού δοκιμάσει τη μέθοδο σε μια ομάδα 16 ασθενών το 2010 --6 με σύνδρομο WA και 10 με μεταχρωματική λευκοδυστροφία. Τρία χρόνια αργότερα, 6 εκ των παιδιών (3 από κάθε ομάδα) εμφανίζουν ενθαρρυντικά σημάδια ανάρρωσης, με τον Naldini να περιγράφει το γεγονός ως επανάσταση στον τομέα της γονιδιακής θεραπείας.

Είναι πολύ νωρίς για να ειπωθεί με βεβαιότητα πως η μέθοδος του Naldini προσφέρει πλήρη ίαση σε κάποια από τις δύο ασθένειες, ωστόσο ο ίδιος αναφέρει πως τα πρώιμα σημάδια είναι θετικά.

«Δε μπορούμε, βεβαίως, να μιλήσουμε με απόλυτους όρους, καθώς έχουν περάσει μόλις τρία χρόνια» αναφέρει ο Naldini σε τηλεφωνική συνέντευξη στο The Verge. «Αλλά τα 3 παιδιά με μεταχρωματική λευκοδυστροφία αναμενόταν να νοσούν πολύ βαριά ως τώρα, με βάση την εξέλιξη της νόσου. Σήμερα, είναι φυσιολογικά παιδιά ουσιαστικά και η νόσος δεν έχει προχωρήσει.

Τα 3 παιδιά με το σύνδρομο WA έχουν εμφανίσει παρόμοιες βελτιώσεις στο ανοσοποιητικό τους σύστημα και οι αυτόματες αιμορραγίες που σχετίζονται με το σύνδρομο έχουν σταματήσει. Ο Naldini αναφέρει πως και τα υπόλοιπα 10 παιδιά της μελέτης εμφανίζουν αρκετά όμοια πρότυπα με τα 6 που ήδη αναφέρθηκαν, αλλά είναι πολύ νωρίς για να  αξιολογηθεί επισήμως η πρόοδός τους.

Τόσο το σύνδρομο WA, όσο και η μεταχρωματική λευκοδυστροφία είναι αρκετά ασυνήθη. Οι περιπτώσεις του WA κυμαίνονται μεταξύ 1-10/1.000.000 άρρενες παγκοσμίως και είναι ακόμη σπανιότερες στο θηλυκό φύλο. Η μεταχρωματική λευκοδυστροφία είναι ελαφρώς πιο συνηθισμένη, προσβάλλοντας  1-4/160.000 άτομα παγκοσμίως, σύμφωνα με το Eθνικό Iνστιτούτο Yγείας.

Αμφότερα είναι αποτέλεσμα έλλειψης μιας πρωτεΐνης καίριας σημασίας για την πρώιμη ανάπτυξη και οι συνέπειες για τους προσβεβλημένους μπορεί να είναι τραγικές. Παιδιά που εμφανίζουν μεταχρωματική λευκοδυστροφία κατά το πρώτο έτος της ζωής τους, συνήθως πεθαίνουν πριν την ηλικία των 5 ετών, με τις γνωστικές και κινητικές τους λειτουργίες να φθίνουν ραγδαία. Το σύνδρομο WA επιτίθεται στα αιμοπετάλια, τα οποία είναι απαραίτητα για τη θρομβογένεση, οδηγώντας σε συχνές αιμορραγίες, πράγμα που εξασθενίζει το ανοσοποιητικό σύστημα, καθιστώντας το παιδί πιο ευάλωτο σε αυτοάνοσα νοσήματα και νεοπλασίες.

Ως τώρα δεν υπάρχει θεραπεία για τη μεταχρωματική λευκοδυστροφία και ο μόνος τρόπος να αντιμετωπιστεί το WA είναι με μεταμόσχευση μυελού των οστών. Αυτές οι μεταμοσχεύσεις, όμως, έχουν μεγάλο ρίσκο και επίσης είναι δύσκολο να βρεθεί κατάλληλος δότης.

«Εκτός κι αν ο δότης είναι ο πανομοιότυπός σου δίδυμος, υπάρχει πάντα η πιθανότητα να απορρίψεις το μόσχευμα, ή το μόσχευμα να απορρίψει εσένα», αναφέρει ο Naldini. «Σε αυτήν την περίπτωση η θνητότητα είναι μεγάλη.»

Εν αντιθέσει, η μέθοδος του Naldini βασίζεται στα βλαστικά κύτταρα του ίδιου του ασθενούς, αντί για κάποιο δότη. Τα αιμοποιητικά βλαστικά κύτταρα συλλέγονται από το μυελό των οστών του παιδιού και τα ελαττωματικά γονίδια αντικαθίστανται με λειτουργικά. Αυτή η προσέγγιση είναι γνωστή ως γονιδιακή θεραπεία –μια διαδικασία κατά την οποία οι θεραπευτικές πρωτεΐνες «πακετάρονται σε φορείς», οι οποίοι χρησιμοποιούνται για την εισαγωγή του DNA στο σώμα του ασθενούς. Οι ερευνητές μελετούν επί χρόνια τη συγκεκριμένη μέθοδο, ωστόσο τα μακροπρόθεσμα αποτελέσματά της παραμένουν άγνωστα. Το πλεονέκτημά της χρήσης βλαστικών κυττάρων είναι πως δεν είναι απαραίτητη η ανεύρεση συμβατού δότη και πως οι μεταμοσχευμένες πρωτεΐνες «αυτό-διατηρούνται» με τον καιρό, αναφέρει ο Naldini.

Ο Naldini αναφέρει επίσης πως ένα μικρό μόνο ποσοστό του HIV χρησιμοποιήθηκε για τη δημιουργία του φορέα, προσθέτοντας πως διενεργήθηκαν αυστηρές δοκιμές και μοριακές αναλύσεις για να εγγυηθεί η ασφάλεια. Ο Naldini ξεκίνησε να πειραματίζεται με τον HIV το 1996, ως μέρος έρευνας για τη μολυσματικότητα του ιού. Τελικά συνειδητοποίησε πως ο HIV προσέφερε έναν αποτελεσματικό τρόπο για τη μεταφορά πρωτεϊνών και ξεκίνησε να αντλεί φορείς από αυτόν.

«Το σοβαρότερο ζήτημα δεν είναι τόσο η μετάδοση του ιού, όσο η ενσωμάτωση του φορέα στο γονιδίωμα», εξηγεί.

Ο Naldini αναγνωρίζει πως θα πρέπει να παρακολουθήσουν στενά τους ασθενείς για τα επόμενα χρόνια, ώστε να βεβαιωθούν πως η θεραπεία βαίνει ομαλώς, αλλά τα αποτελέσματα που δημοσιεύτηκαν σήμερα του δίνουν ελπίδα πως παρόμοιες προσεγγίσεις θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν και σε άλλες γενετικές ανωμαλίες.

«Οι δύο αυτές ασθένειες είναι αρκετά αντιπροσωπευτικές των αντίστοιχων οικογενειών τους», αναφέρει. «Έτσι, θεωρώ πως αυτή η μέθοδος μπορεί να εφαρμοστεί και σε άλλες περιπτώσεις, πράγμα που έχουμε ήδη αρχίσει να ερευνούμε.»

To παρόν άρθρο αποτελεί μετάφραση. Το πρωτότυπο εδώ.

UPDATE (κάποιες πιο εξειδικευμένες πληροφορίες):

Όσον αφορά τη μεταχρωματική λευκοδυστροφία (MLD):

Οι ερευνητές μετέφεραν ένα λειτουργικό γονίδιο ARSA (ένζυμο αρυλσουλφατάση Α) σε αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα (HSC) που προέρχονταν από εννέα προ-συμπτωματικούς ασθενείς με MLD. Αναλύσεις που εκτελέστηκαν 2 χρόνια μετά την αγωγή με τα τροποποιημένα HSCs σε έναν ασθενή, και μετά από 18 μήνες σε άλλους δύο, αποκάλυψε ότι 45-80 τοις εκατό των κυττάρων του αίματος έφεραν το λειτουργικό γονίδιο. Το ένζυμο ήταν παρόν σε φυσιολογικά επίπεδα σε αυτά τα κύτταρα και στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό, απ' όπου απουσίαζε εντελώς πριν. Επιπλέον, αρκετό καιρό μετά η εξέλιξη της νόσου είχε σταματήσει. Ο Naldini δήλωσε πως "Σε αυτό το στάδιο, οι ασθενείς έχουν συνήθως εγκεφαλική βλάβη ή είναι νεκροί, όμως τώρα ζουν και βασιλεύουν".

Όσον αφορά το σύνδρομο Wiskott-Aldrich (WAS):

Σε μια ξεχωριστή μελέτη, μια ομάδα με επικεφαλής τον Alessandro Aiuiti του TIGET προσέγγισε με παρόμοιο τρόπο την νόσο Wiskott-Aldrich Syndrome (WAS), μια σπάνια νόσο ανοσοανεπάρκειας που προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη WASP. Αναλύσεις που έγιναν 20-32 μήνες μετά την θεραπεία έδειξαν ότι 20-25 τοις εκατό των στοχευμένων αιμοκυττάρων ήταν γενετικώς διορθωμένα. Το ανοσοποιητικό σύστημα είχε αποκατασταθεί σε μεγάλο βαθμό στους τρεις ασθενείς που συμμετείχαν στην μελέτη. Επιπλέον, συμπτώματα όπως επαναλαμβανόμενες εκζεματώδεις λοιμώξεις μειώθηκαν ή εξαφανίστηκαν τελείως.

Για την ασφάλεια των φορέων:

Μοριακές αναλύσεις και στις δύο μελέτες, έδειξαν πως η ένθεση των γονιδίων στα HSC δεν φαίνεται να ενεργοποιεί ογκογονίδια. " Οι λεντι-ιικοί φορείς φαίνεται πως δεν παρουσιάζουν το πρόβλημα των ρετρο-ιικών φορέων. Υπάρχουν σημαντικές ενδείξεις πως είναι ασφαλέστεροι ", δήλωσε ο Naldini, αν και τόνισε πως απαιτούνται περαιτέρω έρευνες και μεγαλύτερης κλίμακας μελέτες.

Ο Aubourg συμφώνησε. "Φυσικά, θα προτιμούσαμε να έχουμε ένα φορέα που ενσωματώνεται στο γονιδίωμα του ξενιστή σε θέση όπου είμαστε σίγουροι πως δεν θα υπάρξουν αρνητικές επιπτώσεις», είπε. "Αλλά για την ώρα, έχουμε το πράσινο φως -φαίνεται ασφαλές. Με αυτούς τους βελτιωμένους λεντι-ιικούς φορείς, η γονιδιακή θεραπεία δεν θα πρέπει να τρομάζει τους ανθρώπους πια."

Θερμές ευχαριστίες στον George Oikonomidis για το update!

Πώς πεθαίνουν οι γιατροί

Το πρωτότυπο άρθρο με τίτλο "How Doctors Die" θα το βρείτε εδώ.

Μερικά χρόνια πριν, ο Charlie, ένας φημισμένος ορθοπεδικός και μέντοράς μου, εντόπισε ένα εξόγκωμα στην κοιλιά του. Έπειτα από χειρουργική διερεύνηση, η διάγνωση ήταν καρκίνος παγκρέατος. Ο συγκεκριμένος χειρουργός ήταν από τους καλύτερους στη χώρα. Είχε επινοήσει ακόμη μια νέα τεχνική για το συγκεκριμένο είδος καρκίνου, το οποίο μπορούσε να τριπλασιάσει το πενταετές προσδόκιμο επιβίωσης ενός ασθενούς -από 5% σε 15%- ωστόσο με κακή ποιότητα ζωής. Ο Charlie δεν ενδιαφερόταν. Πήγε σπίτι του την επόμενη μέρα, έκλεισε το ιατρείο του και δεν ξαναπάτησε σε νοσοκομείο. Εστίασε στο να περνάει χρόνο με την οικογένειά του και να νιώθει όσο το δυνατόν καλύτερα. Μερικούς μήνες αργότερα, πέθανε στο σπίτι. Δεν υπεβλήθη σε χημειοθεραπεία, ακτινοθεραπεία, ή χειρουργική θεραπεία. Δεν κόστισε και πολλά στο σύστημα υγείας.

Δεν αποτελεί συνηθισμένο θέμα συζήτησης, αλλά και οι γιατροί πεθαίνουν επίσης. Και δεν πεθαίνουν σαν όλους τους υπόλοιπους. Το ασυνήθιστο με αυτούς δεν είναι το πόσο πολλή θεραπεία λαμβάνουν συγκριτικά με τους περισσότερους ασθενείς, αλλά το πόσο λίγη. Παρά όλο τον χρόνο που περνούν αποτρέποντας τον θάνατο άλλων, τείνουν να είναι αρκετά γαλήνιοι όταν έρχονται οι ίδιοι αντιμέτωποι με τον θάνατο. Ξέρουν ακριβώς τι πρόκειται να συμβεί, γνωρίζουν τις επιλογές και έχουν γενικά πρόσβαση σε κάθε είδους θεραπεία που θα επιθυμούσαν. Αλλά πάνε με το μαλακό. 

Όπως είναι φυσικό, οι γιατροί δεν θέλουν να πεθάνουν· θέλουν να ζήσουν. Αλλά γνωρίζουν αρκετά για τη μοντέρνα ιατρική ώστε να ξέρουν τα όριά της. Και γνωρίζουν αρκετά για το θάνατο ώστε να ξέρουν τι είναι αυτό που φοβούνται περισσότερο οι άνθρωποι: ο επώδυνος και ο μοναχικός θάνατος. Έχουν μιλήσει γι’αυτό με τις οικογένειές τους. Θέλουν να είναι σίγουροι πως, όταν έρθει η ώρα, δε θα παρθούν ηρωικά μέτρα. Πως δε θα βιώσουν, κατά τις τελευταίες τους στιγμές, κάποιον να σπάει τα πλευρά τους προσπαθώντας να τους επαναφέρει με ΚΑΡΠΑ (αυτό συμβαίνει όταν η ΚΑΡΠΑ εκτελείται σωστά). 

Σχεδόν όλοι οι επαγγελματίες υγείας έχουν δει να πραγματοποιείται σε ανθρώπους αυτό που αποκαλούμε «μάταιη φροντίδα». Αυτό συμβαίνει όταν οι γιατροί χρησιμοποιούν τελευταία τεχνολογία για να υποστηρίξουν έναν οικτρά άρρωστο ασθενή κοντά στο τέλος της ζωής του. Ο ασθενής θα διανοιχθεί, θα διατρυπηθεί με σωλήνες, θα συνδεθεί με μηχανήματα και θα «μπουκωθεί» με φάρμακα. Όλα αυτά συμβαίνουν στη Μονάδα Εντατικής Θεραπείας (ΜΕΘ) με κόστος δεκάδων χιλιάδων δολλαρίων ημερησίως. Αυτό που αγοράζει είναι μιζέρια που δε θα προκαλούσαμε ούτε σε τρομοκράτη. Είναι αμέτρητες οι φορές που συνάδελφοι γιατροί μου έχουν πει, με λόγια που λίγο μόνο ποικίλλουν: «Υποσχέσου πως αν με βρεις σε τέτοια κατάσταση θα με σκοτώσεις». Το εννοούν. Μερικοί εκ του προσωπικού υγείας φορούν μενταγιόν με τη στάμπα «NO CODE» για να γνωρίζουν οι γιατροί πως δεν επιθυμούν να τους γίνει ΚΑΡΠΑ. Το έχω δει και σε τατουάζ. 

Το να χορηγείς ιατρική φροντίδα που κάνει τους ανθρώπους να υποφέρουν είναι βασανιστικό. Οι γιατροί είναι εκπαιδευμένοι να συλλέγουν πληροφορίες χωρίς να αποκαλύπτουν τα συναισθήματά τους, αλλά ιδιαιτέρως, μεταξύ συναδέλφων, θα εκφραστούν. «Πώς μπορεί κάποιος να το κάνει αυτό στην οικογένειά του;» θα ρωτήσουν. Υποπτεύομαι πως είναι ένας από τους λόγους που οι γιατροί έχουν αυξημένα ποσοστά κατάχρησης αλκοόλ και κατάθλιψης, σε σχέση με επαγγελματίες από άλλα πεδία. Ξέρω πως είναι ένας από τους λόγους που σταμάτησα να είμαι νοσοκομειακός γιατρός τα τελευταία 10 χρόνια. 

Πώς προέκυψε αυτό – να παρέχουν οι γιατροί τόσο πολλή περίθαλψη που δεν θα την ήθελαν για τους ίδιους; Η απλή, ή όχι-και-τόσο-απλή, απάντηση είναι η εξής: ασθενείς, γιατροί και σύστημα. Για να δείτε πώς οι ασθενείς παίζουν ρόλο, φανταστείτε ένα σενάριο όπου κάποιος έχει χάσει τις αισθήσεις του και μεταφέρεται στο Τμήμα Επειγόντων Περιστατικών (ΤΕΠ). Όπως συχνά συμβαίνει, κανείς δεν έχει κάνει ένα πλάνο για τη συγκεκριμένη περίσταση και οι σοκαρισμένοι και τρομαγμένοι συγγενείς βρίσκονται αντιμέτωποι με μια ποικιλία επιλογών. Είναι συγκλονισμένοι. Όταν ο γιατρός ρωτά εάν θέλουν να γίνουν «τα πάντα», απαντούν καταφατικά. Τότε ξεκινάει ο εφιάλτης. Μερικές φορές, μια οικογένεια πραγματικά εννοεί «κάντε τα πάντα», αλλά συχνά εννοούν απλά «όλα όσα είναι λογικά». Το πρόβλημα είναι πως ίσως δεν ξέρουν τι είναι λογικό, και ούτε -μέσα στη σύγχυσή τους- θα ρωτήσουν ή θα ακούσουν ό,τι μπορεί να έχει να τους πει ο γιατρός. Όσον αφορά τους ίδιους, οι γιατροί που τους ειπώθηκε να κάνουν «τα πάντα» θα τα κάνουν, είτε είναι λογικά είτε όχι. 

Το παραπάνω σενάριο είναι συχνό. Το πρόβλημα τροφοδοτούν μη ρεαλιστικές προσδοκίες σχετικά με το τι μπορούν να επιτύχουν οι γιατροί. Πολλοί θεωρούν την ΚΑΡΠΑ ως μία αξιόπιστη τεχνική διάσωσης, ενώ, στην πραγματικότητα, τα αποτελέσματα είναι φτωχά. Έχουν φτάσει σε μένα εκατοντάδες άνθρωποι στο ΤΕΠ έπειτα από χορήγηση ΚΑΡΠΑ. Μόνο ένας, υγιής άνδρας χωρίς καρδιακά προβλήματα (για όσους θέλουν λεπτομέρειες, είχε «πνευμοθώρακα υπό τάση»), έφυγε περπατώντας από το νοσοκομείο. Εάν ένας ασθενής πάσχει από βαριά νοσήματα, μεγάλη ηλικία, ή νόσο τελικού σταδίου, οι πιθανότητες μιας καλής έκβασης μετά από ΚΑΡΠΑ είναι απειροελάχιστες, ενώ οι πιθανότητες να υποφέρει τεράστιες. Έλλειψη γνώσης και εσφαλμένες προσδοκίες οδηγούν σε κακές αποφάσεις. 

Αλλά, προφανώς, αυτό δεν οφείλεται μόνο στους ασθενείς. Οι γιατροί παίζουν σημαντικό ρόλο επίσης. Το πρόβλημα είναι πως, ακόμη και γιατροί που μισούν να χορηγούν ανώφελη περίθαλψη, πρέπει να βρουν ένα τρόπο να ανταποκριθούν στις επιθυμίες των ασθενών και των οικογενειών τους. Φανταστείτε για μία ακόμη φορά ένα ΤΕΠ με πενθούντες, σχεδόν υστερικούς συγγενείς. Δεν γνωρίζουν τον γιατρό. Η καθιέρωση εμπιστοσύνης και σιγουριάς υπό τέτοιες συνθήκες είναι ένα πολύ ευαίσθητο θέμα. Οι άνθρωποι είναι έτοιμοι να πιστέψουν πως ο γιατρός λειτουργεί βάσει συμφέροντος, προσπαθώντας να εξοικονομήσει χρόνο, χρήμα ή προσπάθεια, ιδιαίτερα εάν ο γιατρός συμβουλεύει κατά της περαιτέρω θεραπείας. 

Κάποιοι γιατροί είναι πιο επικοινωνιακοί από άλλους, και κάποιοι είναι πιο ανένδοτοι, αλλά οι πιέσεις που αντιμετωπίζουν όλοι είναι όμοιες. Όταν εγώ ήμουν αντιμέτωπος με περιστάσεις που περιλάμβαναν κρίσιμες επιλογές, προτιμούσα να παραθέτω μόνο τις επιλογές που θεωρούσα λογικές (όπως θα έκανα σε κάθε περίσταση) όσο το δυνατόν νωρίτερα. Όταν οι ασθενείς ή οι συγγενείς τους ανέφεραν μη λογικές επιλογές, τους εξηγούσα τα μειονεκτήματα με απλούς όρους. Εάν επέμεναν σε μεταχείριση που εγώ θεωρούσα ανούσια ή επιβλαβή, προσφερόμουν να μεταφέρω την περίθαλψή τους σε άλλο γιατρό ή νοσοκομείο. 

Ίσως θα έπρεπε να ήμουν πιο «δυνατός» κάποιες φορές; Ξέρω πως κάποιες από αυτές τις μεταφορές ακόμα με στοιχειώνουν. Μία ασθενής, την οποία συμπαθούσα πολύ, ήταν δικηγόρος μιας διάσημης πολιτικής οικογένειας. Είχε σοβαρό διαβήτη και άθλια αιματική κυκλοφορία και, κάποια στιγμή, ανέπτυξε ένα επώδυνο έλκος στο πόδι της. Γνωρίζοντας τους κινδύνους των νοσοκομείων, έκανα ό,τι μπορούσα για να την αποτρέψω να καταφύγει στη χειρουργική θεραπεία. Παρ’όλα αυτά αναζήτησε τη βοήθεια κάποιων ειδικών με τους οποίους δεν είχα καμία σχέση. Μη γνωρίζοντας τόσα όσα εγώ για εκείνη, αποφάσισαν να κάνουν χειρουργική παράκαμψη (bypass) στα χρονίως αποφραγμένα αγγεία και στα δύο της πόδια. Αυτό δεν αποκατέστησε την κυκλοφορία της και τα χειρουργικά τραύματα δεν μπορούσαν να επουλωθούν. Τα πόδια της έγιναν γαγγραινώδη και υπέστη αμφοτερόπλευρο ακρωτηριασμό. Δύο εβδομάδες αργότερα, στο διάσημο ιατρικό κέντρο όπου συνέβησαν όλα αυτά, πέθανε. 

Είναι εύκολο να επικρίνεις τόσο τους γιατρούς όσο και τους ασθενείς σε τέτοιες ιστορίες, αλλά και οι δύο πλευρές είναι πολλές φορές απλά θύματα ενός μεγαλύτερου συστήματος που ενθαρρύνει την υπερβολική περίθαλψη. Σε μερικές ατυχείς περιπτώσεις, κάποιοι γιατροί χρησιμοποιούν το μοντέλο «αμοιβής-με-την-υπηρεσία» κάνοντας ό,τι μπορούν, όσο ανώφελο κι αν είναι, για να βγάλουν χρήματα. Πιο συχνά, ωστόσο, οι γιατροί φοβούνται πιθανή αγωγή και κάνουν ό,τι τους ζητείται για να αποφύγουν μπελάδες. 

Ακόμα και όταν έχει γίνει σωστή προετοιμασία όμως, το σύστημα μπορεί πάλι να «καταπιεί» κάποιους. Ένας εκ των ασθενών μου ήταν ο Jack, ένας άνδρας 78 ετών που ήταν άρρωστος για χρόνια και είχε υποστεί γύρω στις 15 μείζονες χειρουργικές επεμβάσεις. Μου εξήγησε πως δεν θα ήθελε ποτέ ξανά να τοποθετηθεί σε υποστηρικτικά μηχανήματα. Ένα Σάββατο, ωστόσο, ο Jack υπέστη ένα μαζικό εγκεφαλικό επεισόδιο και μεταφέρθηκε στα ΤΕΠ αναίσθητος, χωρίς τη γυναίκα του. Οι γιατροί έκαναν ό,τι ήταν δυνατόν ώστε ο Jack να ανανήψει και τον τοποθέτησαν στη ΜΕΘ για υποστήριξη της ζωής. Αυτός ήταν ο χειρότερος εφιάλτης του Jack. Όταν έφτασα στο νοσοκομείο και ανέλαβα την περίθαλψή του, μίλησα στη γυναίκα του και το νοσοκομειακό προσωπικό, παραθέτοντας και τις σημειώσεις μου με τις προτιμήσεις του ίδιου. Έπειτα έκλεισα τα μηχανήματα υποστήριξης και έμεινα μαζί του. Πέθανε δύο ώρες αργότερα. 

Ακόμα και με τις επιθυμίες του καταγεγραμμένες, ο Jack δεν πέθανε όπως ήλπιζε. Το σύστημα είχε παρέμβει. Μία από τις νοσοκόμες μάλιστα -όπως έμαθα αργότερα- κατήγγειλε το ότι έκλεισα τα μηχανήματα στις αρχές, ως πιθανή ανθρωποκτονία. Τίποτα δε βγήκε απ’αυτό φυσικά. Οι επιθυμίες του Jack ήταν ρητά διατυπωμένες, και είχα τα σχετικά έγγραφα να το αποδείξω. Αλλά η προοπτική μιας αστυνομικής έρευνας είναι τρομακτική για κάθε γιατρό. Θα μπορούσα πολύ πιο εύκολα να είχα αφήσει τον Jack στην υποστήριξη, παρά τις διατυπωμένες του επιθυμίες, παρατείνοντας τη ζωή του -και την ταλαιπωρία του- μερικές ακόμα εβδομάδες. Θα μπορούσα ίσως να είχα βγάλει και λίγα παραπάνω χρήματα, και το σύστημα υγείας θα είχε ζημιωθεί με 500.000 δολλάρια παραπάνω. Δεν είναι παράξενο πως πολλοί γιατροί τείνουν προς την υπερθεραπεία. 

Παρόλ’ αυτά οι γιατροί δεν «υπερθεραπεύουν» τους ίδιους. Βλέπουν τις συνέπειες αυτού συνεχώς. Σχεδόν οποιοσδήποτε μπορεί να βρει ένα τρόπο να πεθάνει ήσυχος σπίτι του, και ο πόνος μπορεί να αντιμετωπιστεί καλύτερα από ποτέ. Τα διάφορα ιδρύματα περίθαλψης που εστιάζουν στη φροντίδα ανίατων ασθενών με άνεση και αξιοπρέπεια, παρά με ανώφελες θεραπείες, παρέχουν στους περισσότερους ανθρώπους πολύ καλύτερες τελευταίες μέρες. Το εκπληκτικό είναι πως, σύμφωνα με έρευνες, οι ασθενείς εκεί τείνουν να ζουν περισσότερο από ασθενείς με την ίδια νόσο που ψάχνουν ενεργές θεραπείες. Μου έκανε εντύπωση πως άκουσα στο ράδιο ότι ο διάσημος ρεπόρτερ Tom Wicker είχε πεθάνει ήσυχα στο σπίτι του, περιβαλλόμενος από την οικογένειά του. Τέτοιες ιστορίες γίνονται –ευτυχώς- όλο και πιο συχνές. 

Μερικά χρόνια πριν, ο μεγαλύτερος ξάδερφος μου, ο Torch, εμφάνισε μια επιληπτική κρίση, η οποία αποδείχτηκε πως ήταν αποτέλεσμα καρκίνου πνεύμονα που είχε κάνει μετάσταση στον εγκέφαλό του. Κανόνισα να δει διάφορους ειδικούς και μάθαμε πως, με επιθετική θεραπεία που περιλάμβανε τρεις με πέντε εβδομαδιαίες επισκέψεις στο νοσοκομείο για χημειοθεραπεία, θα ζούσε ίσως 4 μήνες. Τελικά ο Torch αποφάσισε να μην πάρει θεραπεία και απλά πήρε χάπια για το εγκεφαλικό οίδημα. Μετακόμισε μαζί μου. 

Περάσαμε τους επόμενους 8 μήνες κάνοντας πράγματα που τον ευχαριστούσαν, διασκεδάζοντας μαζί, όπως δεν είχαμε κάνει για δεκαετίες. Πήγαμε στη Disneyland, για πρώτη του φορά. Συχνάζαμε στο σπίτι. Ο Torch ήταν λάτρης των σπορ και ήταν πολύ χαρούμενος να βλέπει αθλητικά και να τρώει τα φαγητά μου. Πήρε ακόμα και μερικά κιλά, τρώγοντας τα αγαπημένα του φαγητά, αντί για το φαγητό του νοσοκομείου. Δεν πονούσε πολύ και παρέμενε κεφάτος. Μια μέρα δεν ξύπνησε. Πέρασε τις επόμενες τρεις ημέρες σε μια κωματώδη κατάσταση και έπειτα πέθανε. Το κόστος της ιατρικής του περίθαλψης γι’ αυτούς τους 8 μήνες, για το αποιδηματικό φάρμακο που λάμβανε, ήταν γύρω στα 20 δολλάρια. 

Ο Τorch δεν ήταν γιατρός, αλλά ήξερε πως ήθελε ζωή με ποιότητα, όχι ποσότητα. Αυτό δεν θέλουμε οι περισσότεροι; Αν υπάρχει κάποια ανώτερη φροντίδα για όταν πλησιάζει το τέλος είναι η εξής: Θάνατος με αξιοπρέπεια. Όσο για μένα, ο γιατρός μου έχει τις επιλογές μου. Ήταν εύκολες να γίνουν, όπως και για τους περισσότερους γιατρούς. Δε θα υπάρξουν ηρωισμοί και θα φύγω ήσυχα. Όπως ο μέντοράς μου, ο Charlie. Όπως ο ξάδερφός μου, ο Torch. Όπως οι συνάδελφοί μου. 

Χρήση και κατάχρηση της αξονικής τομογραφίας στην παιδιατρική: υπάρχουν ενδείξεις για συσχέτιση με κίνδυνο ανάπτυξης παιδικής κακοήθειας;

ΕΙΣΑΓΩΓΗ
Με βάση την έως τώρα βιβλιογραφία υπάρχουν ενδείξεις για ενδεχόμενη αύξηση του κινδύνου ανάπτυξης παιδικής κακοήθειας από την έκθεση σε ιονίζουσα ακτινοβολία μέσω της χρήσης Αξονικής Τομογραφίας για διαγνωστικούς σκοπούς. Σκοπός της παρούσας εργασίας είναι η εύρεση δεδομένων πάνω στη χρήση της αξονικής τομογραφίας στην παιδιατρική και στην πιθανή συσχέτιση αυτής με την ανάπτυξη κακοηθών νεοπλασμάτων.




ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ
Για την αναζήτηση βιβλιογραφίας χρησιμοποιήθηκαν οι βάσεις δεδομένων pubmed, sciencedirect και scopus. Οι βασικές λέξεις κλειδιά κατά την αναζήτηση ήταν: computed tomography, children, malignancy, neoplasm, radiation, epidemiology, pediatrics, emergency department. Για την εύρεση περαιτέρω στοιχείων και επιδημιολογικών δεδομένων έγινε αναζήτηση στους ιστοτόπους:
http://www.nccn.org National Comprehensive Cancer Network
http://www.fda.gov U.S. Food and Drug Administration
http://seer.cancer.gov National Cancer Institute - Surveillance Epidemiology and End Results
http://info.cancerresearchuk.org Cancer Research UK
http://epi-ct.iarc.fr International Agency for Research on Cancer και
http://www.iaea.org International Atomic Energy Agency
http://narechem.gr NARECHEM (Nationwide Registry of Childhood Hematological Malignancies)


ΧΡΗΣΗ ΤΗΣ ΑΞΟΝΙΚΗΣ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑΣ ΣΤΑ ΠΑΙΔΙΑ
Η αξονική τομογραφία (ΑΤ) αποτελεί πλέον συνήθη πρακτική στα τμήματα επειγόντων περιστατικών των περισσοτέρων νοσοκομείων κυρίως λόγω της καλής απεικονιστικής της ικανότητας και της ευρείας διαθεσιμότητάς της. Όσον αφορά μάλιστα τα παιδιά συνηθέστερα η χρήση της έγκειται σε περιπτώσεις, όπου ο κλινικός γιατρός υποψιάζεται ή θέλει να διερευνήσει κοιλιακό άλγος, τραύμα κεφαλής ή πονοκεφάλους (Larson, 2011). Άλλες αιτίες περιλαμβάνουν τη διερεύνηση πιθανής σκωληκοειδίτιδας, συγγενούς καρδιοπάθειας ή αγγειοπάθειας, παθήσεων του μυοσκελετικού, νευρολογικών παθήσεων καθώς και τη διερεύνηση νεοπλασμάτων.


Στην επείγουσα παιδιατρική συγκεκριμένα η αξονική τομογραφία χρησιμοποιείται κυρίως στην αξιολόγηση κρανιοεγκεφαλικών κακώσεων, κακώσεων του θώρακα και άλλων τραυμάτων. Επίσης  πολύ συχνή είναι η χρήση της για την εκτίμηση κοιλιακού άλγους, ιδιαίτερα την τελευταία δεκαετία. Χαρακτηριστικό παράδειγμα αποτελεί η αύξηση της χρήσης της για τη διάγνωση σκωληκοειδίτιδας από 1,3% το 1997 σε 58% το 2001, σε νοσοκομείο των ΗΠΑ (Broder, 2008 και Patrick 2003).
Ακόμη από το 1995 ως το 2008 σύμφωνα με πρόσφατη έρευνα του Larson και συνεργατών στο περιοδικό Radiology (Larson 2011) η χρήση της αξονικής τομογραφίας στην επείγουσα παιδιατρική  αυξήθηκε από 1.2% σε 5.9%, μια αύξηση 4.8 φορές, ενώ βασικά αίτια για τη χρήση της μεθόδου ήταν κακώσεις κεφαλής, κοιλιακό άλγος και πονοκέφαλοι.


ΑΞΟΝΙΚΗ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ ΚΑΙ ΙΟΝΙΖΟΥΣΑ ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΙΑ
Η αξονική τομογραφία είναι μία ιατρική απεικονιστική τεχνική, η οποία χρησιμοποιεί την τεχνολογία των ακτίνων-Χ προκειμένου να απεικονίσει εγκάρσιες τομές του σώματος. Η λεπτομέρεια που αποδίδεται με την τεχνική αυτή υπερέχει μακράν αυτής που παρέχει μια συμβατική απλή ακτινογραφία, ενώ με τη βοήθεια προγραμμάτων Η/Υ υπάρχει η δυνατότητα για τρισδιάστατη αναπαράσταση των δομών του σώματος με τη συμβολή της. Ωστόσο το ποσό της ιονίζουσας ακτινοβολίας από μια ΑΤ είναι κατά πολύ υψηλότερο αυτού της συμβατικής ακτινογραφίας.


Σε έρευνα των Shrimpton και Edyvean(1998) που δημοσιεύτηκε στο British Journal of Radiology, επισημάνθηκε ότι ενώ η αξονική τομογραφία αποτελούσε μόλις το 4% των ακτινοδιαγνωστικών μέσων που χρησιμοποιήθηκαν στη Μ. Βρετανία για το αντίστοιχο χρονικό διάστημα, ήταν υπεύθυνη για το 40% της ακτινοβολίας από ακτινοδιαγνωστικά μέσα στον ίδιο πληθυσμό (Shrimpton και Edyvean, 1998).


Ένα σημαντικό σημείο για την παρούσα εργασία, είναι ότι συνηθέστερα ΑΤ εκτελείται σε παιδιατρικούς ασθενείς σε εγκαταστάσεις που δεν είναι ειδικά διαμορφωμένες για παιδιά. Έτσι πολύ συχνά οι τεχνικές παράμετροι εκτέλεσης της ΑΤ δεν είναι οι ιδανικές για τον ιδιαίτερα ευπαθή αυτό πληθυσμό, επιβαρύνοντας τους εξεταζόμενους με περισσότερη ακτινοβολία από όση είναι απολύτως απαραίτητη


Πίνακας 1. Υπολογιζόμενο εύρος ενεργού δόσης από ακτινολογικές διαγνωστικές εξετάσεις

Διεργασία	Τύπος Εξέτασης	Εύρος δόσεων
Συμβατική απλή ακτινογραφία	Ακτινογραφία θώρακος Ακτινογραφία οστών και κρανίου Ακτινογραφία κοιλίας	0.02–10 mGy
Συμβατική περίπλοκη ακτινογραφία	Σκιαγράφηση ΓΕΣ Βαριούχος υποκλυσμός Ενδοφλέβια ουρογραφία	3–10 mGy
Αξονική Τομογραφία (ΑΤ)	Κακώσεις κεφαλής Ολόσωμη διερεύνηση	5–15 mGy
Spiral CT	Τραύματα κεφαλής Ολόσωμη διερεύνηση	10–20 mGy
Αγγειογραφία	Στεφανιαία, αορτική, περιφερική, καρωτιδική, κοιλιακή	10–200 mGy
Επεμβατικές διεργασίες	Αγγειοπλαστική με τοποθέτηση stent Διαδερμικές διαστολές, βιοψίες	10–300 mGy
Εκ των έσω ακτινοβολίες	Ραδιοϊσοτοπικές μελέτες	3–14 mSv

Πηγή: Health Risks from Exposure to Low Levels of Ionizing Radiation: BEIR VII Phase 2 (2006), Board on Radiation Effects Research (BRER), σελ. 156

Το αντίστοιχο της ενεργού δόσης, που εκφράζει την επιβάρυνση των διάφορων ιστών από την απορροφούμενη ακτινοβολία υπολογίζεται σε mSv(mili-Sievert). Το μέγεθος αυτό εξαρτάται τόσο από τα χαρακτηριστικά της χρησιμοποιούμενης ακτινοβολίας όσο και από την ευαισθησία του εκάστοτε ιστού σε αυτή.

Κάποιες ενδεικτικές τιμές ανά εξέταση αναφέρονται στον πίνακα 2. 

Πίνακας 2. Ενεργός δόση και ισοδύναμο χρόνου ακτινοβολίας υποβάθρου ανά ΑΤ.

Διαγνωστική εξέταση	Τυπική Τιμή Ενεργού Δόσης (mSv)	Τιμές Ισοδύναμου Χρόνου Ακτινοβολίας Υποβάθρου*	Τιμές πιθανότητας εμφάνισης  θανατηφόρου καρκίνου
ΑΤ κρανίου	2	1 έτος	1 ανά 5,000
ΑΤ θώρακα	8	3.6 έτος	1 ανά 1,250
ΑΤ κοιλιάς/λεκάνης	10	4.5 έτος	1 ανά 1,000

Πηγή δεδομένων: International Atomic Energy Agency

*Αυτό το μέγεθος δείχνει το χρόνο που χρειάζεται για να λάβει κανείς την ίδια δόση

εάν εκτιθόταν μόνο στην ακτινοβολία περιβάλλοντος (μια μέση τιμή). Η μέση τιμή της

ακτινοβολίας περιβάλλοντος για τη Μ. Βρετανία απ’ όπου προέρχονται και οι τιμές του

ανωτέρω πίνακα είναι 2.2 mSv ανά έτος. Τοπικές μέσες τιμές κυμαίνονται από 1.5 έως 7.5

mSv ανά έτος.

Καλό θα ήταν να αναφερθεί ότι τυπικά, σε ένα έτος η μέση δόση ακτινοβολίας που αλληλεπιδρά με τους ιστούς ενός ανθρώπου, είναι περίπου 2,4mSv από φυσικές πηγές(ραδόνιο, κοσμική ακτινοβολία, ακτινοβολία από πετρώματα…). Ένα ποσό της τάξης του 0,8 mSv ανά έτος προκύπτει από τεχνητές πηγές, δηλαδή βιομηχανικές και ιατρικές, με τις δεύτερες να υπερτερούν μακράν. 

ΚΑΚΟΗΘΗ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΑ ΣΤΑ ΠΑΙΔΙΑ

Σύμφωνα με το “Cancer research UK”, η συχνότητα διάγνωσης κακοήθους νεοπλάσματος σε παιδιά είναι 144 ανά εκατομμύριο. (1-2 στις 10,000 σύμφωνα με το National Cancer Institute των ΗΠΑ). Σύμφωνα με την ίδια πηγή τα συχνότερα σε εμφάνιση νεοπλάσματα στην παιδική ηλικία (0-14ετών) είναι κατά σειρά συχνότητας: λευχαιμίες, όγκοι του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος και λεμφώματα, με τους υπόλοιπους όγκους να ακολουθούν.(Πίνακες 3 και 6) 

Όσον αφορά την Ελλάδα, σύμφωνα με την NARECHEM (Nationwide Registry of Childhood Hematological Malignancies), η ετήσια επίπτωση αιματολογικών νεοπλασιών, προτυπωμένη κατ’ ηλικία, ανά ένα εκατομμύριο παιδιών, ανά ιστολογικό τύπο, παρουσιάζεται στους πίνακες 4 και 5. Τα δεδομένα αυτά αφορούν περιπτώσεις λευχαιμιών και λεμφωμάτων και προκύπτουν από καταχωρήσεις για τα έτη 1996-2010.

Πίνακας 3. Συχνότητα κακοηθών νεοπλασμάτων στα παιδιά στο ΗΒ.

Παιδικές Νεοπλασίες  [Οι 12 κατά ICCC(International Classification of Childhood Cancer ) Διαγνωστικές Ομάδες]: 2001-2005
Μέσος αριθμός νέων περιπτώσεων που διαγιγνώσκονται ετησίως σε παιδιά(0-14ετών), στη Μεγάλη Βρετανία
Εντόπιση Νεοπλάσματος	Κορίτσια	Αγόρια	Παιδιά
Λευχαιμίες	217	269	486
Όγκοι εγκεφάλου και ΚΝΣ	173	214	387
Λεμφώματα	52	104	156
Σαρκώματα Μαλακών Μορίων	46	57	103
Όγκοι ΣΝΣ	47	48	95
Όγκοι νεφρών	48	40	89
Όγκοι Οστών	31	33	64
Καρκινώματα και Μελανώματα	31	20	51
Όγκοι γεννητικών και βλαστικών κυττάρων	27	22	49
Ρετινοβλαστώματα	21	20	41
Όγκοι ήπατος	7	11	18
Άλλα και Απροσδιόριστα νεοπλάσματα	5	5	10
Prepared by Cancer Research UK
Original data sources:
Personal communication from Charles Stiller, Senior Research Fellow, Childhood Cancer Research Group (CCRG), which houses the National Registry of Childhood Tumours (NRCT), November 2010 http://www.ccrg.ox.ac.uk/

Πίνακας 4. Προτυπωμένη κατ’ ηλικία επίπτωση οξείας λευχαιμίας, ανά εκατομμύριο παιδιών(0-14 έτη), ανά ιστολογικό τύπο. Το πράσινο χρώμα αφορά περιπτώσεις Οξείας Λεμφοβλαστικής Λευχαιμίας, ενώ το πορτοκαλί Οξείας Μυελοβλαστικής Λευχαιμίας.

Πίνακας 5. Προτυπωμένη κατ’ ηλικία επίπτωση λεμφώματος, ανά εκατομμύριο παιδιών(0-14 έτη), ανά ιστολογικό τύπο. Το πράσινο χρώμα αφορά περιπτώσεις Λεμφώματος Hodgkin, ενώ το πορτοκαλί Μη Hodgkin Λεμφώματος.

ΑΞΟΝΙΚΗ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ ΚΑΙ ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ

Με την αυξανόμενη χρήση της αξονικής τομογραφίας, αυξάνει και η ανησυχία για πιθανή συσχέτιση της με την ανάπτυξη κακοηθών νεοπλασμάτων και ιδιαίτερα σε παιδιατρικούς ασθενείς. Αυτό οφείλεται στο ότι η ιονίζουσα ακτινοβολία αποτελεί γνωστό παράγοντα κινδύνου για την ανάπτυξη νεοπλασιών. Μένει λοιπόν να φανεί αν το ποσό της ακτινοβολίας που δέχεται ο ασθενής κατά τη διενέργεια της ΑΤ είναι ικανό να προκαλέσει καρκινογένεση.


Στο σημείο αυτό θα πρέπει να αναφερθεί ότι το προσδόκιμο επιβίωσης ενός παιδιού είναι πολύ μεγαλύτερο από αυτό ενός μεσήλικα. Έτσι, αν υποτεθεί ότι η ογκογενετική ικανότητα της ιονίζουσας ακτινοβολίας χρειάζεται κάποια χρόνια για να εκδηλωθεί, είναι πολύ πιο πιθανό να δούμε το αποτέλεσμα της σε ένα παιδί, παρά σε κάποιο άτομο μεγαλύτερης ηλικίας. Μάλιστα σύμφωνα με εκτιμήσεις η πιθανότητα αυτή είναι 1-1.8 φορές μεγαλύτερη σ’ ένα παιδί απ’ ότι σ’ ένα άτομο 30 ετών, το οποίο με τη σειρά του έχει 3 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα να εκδηλώσει νεόπλασμα λόγω ιονίζουσας ακτινοβολίας, σε σχέση με ένα άτομο 50 ετών. Άλλο αίτιο για την αυξημένη πιθανότητα εμφάνισης νεοπλάσματος από ιονίζουσα ακτινοβολία είναι και ο ταχύτερος ρυθμός πολλαπλασιασμού των κυττάρων στα παιδιά σε σχέση με τους ενήλικες(Brody, 2007 και Picano 2004). Επίσης σύμφωνα με μελέτες σε ζώα, το DNA σε ιστούς νέων ατόμων είναι πιο ευαίσθητο στην μεταλλαξογόνο δράση της ιονίζουσας ακτινοβολίας και επομένως τα νεαρά άτομα είναι πιο ευαίσθητα στην καρκινογόνο δράση αυτής (Hudson, 2011).

Πίνακας 6. Συχνότητα εμφάνισης κακοηθών νεοπλασμάτων σε παιδιά στην Ευρώπη

Πηγή δεδομένων: http://accis.iarc.fr (Automated Childhood Cancer Information System), δεδομένα του 1995

Από μελέτες έχει δειχθεί ότι οι ιστοί σε ένα παιδί είναι περίπου 10 φορές πιο ευαίσθητοι στην ογκογόνο δράση της ιονίζουσας ακτινοβολίας απ’ ότι αυτοί ενός ενήλικα.

Μελέτες για την ογκογόνο δράση της ιονίζουσας ακτινοβολίας σε επαρκές δείγμα πληθυσμού έχουν πραγματοποιηθεί σε επιζώντες από έκρηξη πυρηνικής βόμβας. Ωστόσο αυτές οι έρευνες αφορούν έκθεση σε υψηλές δόσεις ακτινοβολίας, μεγαλύτερες των 500mSv. Με βάση αυτές, υπάρχει γραμμική συσχέτιση μεταξύ αυξανόμενης δόσης ακτινοβολίας και εμφάνισης καρκίνου. Έτσι θα μπορούσε κανείς να προβεί, βάση της λογικής, στο συμπέρασμα πως αυτό ισχύει και για χαμηλές δόσεις ακτινοβολίας, μικρότερες των 100mSv οι οποίες περιλαμβάνουν και αυτές της ΑΤ. Αυτή η υπόθεση καλείται Linear non threshold model(Γραμμικό, χωρίς κατώφλι δόσης, μοντέλο) και έχει υποστηριχθεί από την έκθεση NAS BEIR VII (National Academy of Sciences (NAS) Biological Effects of Ionizing Radiation (BEIR) )(Brenner, 2001)

Βάση επιδημιολογικών μελετών, που έλαβαν ως δεδομένο τη γραμμική  αυτή σχέση, προκύπτει το διάγραμμα 1, που παρουσιάζει τον αποδιδόμενο κίνδυνο θανάτου από καρκίνο, κατά τη διάρκεια της ζωής, στο γενικό πληθυσμό, ανά μονάδα δόσης, συναρτήση της ηλικίας έκθεσης στην ακτινοβολία.

Διάγραμμα 1. Έκθεση σε ιονίζουσα ακτινοβολία και κίνδυνος θανάτου από καρκίνο

Το διάγραμμα παρουσιάζει τον αποδιδόμενο κίνδυνο θανάτου από καρκίνο κατά τη διάρκεια της ζωής, στο γενικό πληθυσμό, ανά μονάδα δόσης, συναρτήση της ηλικίας έκθεσης στην ακτινοβολία με δεδομένα από την επιτροπή του National Academy of Sciences BEIR V (Biological Effects of Ionizing Radiations) (συνεχής γραμμή) και της 60ης αναφοράς του ICRP (International Commission on Radiological Protection) (διακεκομμένη γραμμή) 

Πηγή δεδομένων: Brenner et al., "Estimated Risks of Radiation- Induced Fatal Cancer from Pediatric CT", AJR 2001;176: 289–296

Σε αυτό παρατηρείται απότομη μείωση της επίδρασης της ιονίζουσας ακτινοβολίας στην εμφάνιση καρκίνου από τα 30 έτη και άνω.

Ωστόσο η πιθανότητα εμφάνισης κακοήθειας διαφέρει και ανάλογα με τα διάφορα μέρη του σώματος. Από την ίδια έρευνα και από στοιχεία από τις εκτιμήσεις της επιτροπή για τις Βιολογικές Επιδράσεις της Ιονίζουσας Ακτινοβολίας (Biological Effects of Ionizing Radiations), η πιθανότητα αυτή κατανέμεται στα δύο φύλα σύμφωνα με τα διαγράμματα 2 και 3.

Διαγράμματα 2 και 3. Κίνδυνος ανάπτυξης κακοήθειας, ανά τύπο, σε σχέση με την έκθεση σε ιονίζουσα ακτινοβολία

Πηγή δεδομένων: Brenner et al., "Estimated Risks of Radiation- Induced Fatal Cancer from Pediatric CT", AJR 2001;176: 289–296

Το διάγραμμα παρουσιάζει τον αποδιδόμενο κίνδυνο θανάτου, ανά τύπο καρκίνου, κατά τη διάρκεια της ζωής, στο γενικό πληθυσμό, ανά μονάδα δόσης, συναρτήσει της ηλικίας έκθεσης στην ακτινοβολία με δεδομένα από την επιτροπή του National Academy of Sciences BEIR V (Biological Effects of Ionizing Radiations).

Στα διαγράμματα αυτά έχουν ληφθεί υπ’ όψιν οι διαφορές στην ευαισθησία των διαφόρων ιστών στην ιονίζουσα ακτινοβολία και ο βαθμός έκθεσής τους σε αυτή κατά τη διενέργεια μιας ΑΤ.

Συγκεκριμένα η πιθανότητα ανάπτυξης κακοήθειας αποδιδόμενης στην ΑΤ, σε παιδί 1 έτους, θεωρείται 1 στα 550 για ΑΤ κοιλίας και 1 στα 1500 για ΑΤ εγκεφάλου. Συνολικά 500 στα 600,000 παιδιά κάτω των 15 ετών που θα υποβληθούν σε ΑΤ θα πεθάνουν από κακόηθες νεόπλασμα οφειλόμενο στην ακτινοβολία από αυτή. Ο κίνδυνος αυτός θα μπορούσε σημαντικά να μειωθεί αν η δόση που εφαρμόζεται κατά τη διάρκεια μιας ΑΤ προσαρμόζονταν στα δεδομένα του παιδιατρικού ασθενούς (Brenner, 2001).

Ο όρος LAR (Lifetime Attributable Risk) ορίζεται ως το άθροισμα της καθ’ έτος αύξησης πιθανότητας εμφάνισης καρκίνου, μετά την έκθεση στον παράγοντα. Στο διάγραμμα 4 σημειώνεται το LAR σε ένα παιδί 5 ετών μετά την έκθεση σε μια ΑΤ. Τα δεδομένα προκύπτουν από τη μελέτη της ενεργού δόσης σε ομοίωμα (phantom) με τη χρήση MDCT (multidetector row computed tomography) 64 τομών και δόσεις προσαρμοσμένες σε παιδιατρικούς ασθενείς (Feng, 2010).

Διάγραμμα 4. LAR ανά τύπο CT

Πηγή δεδομένων: Shi-Ting Feng, Martin Wai-Ming Law, Bingsheng Huang, Sherry Ng, Zi-Ping Li ,Quan-Fei Meng, Pek-Lan Khong, "Radiation dose and cancer risk from pediatric CT examinations on 64-slice CT: A phantom study", European Journal of Radiology 76 (2010) e19–e23

Το διάγραμμα παρουσιάζει τον αποδιδόμενο κίνδυνο στη διάρκεια της ζωής, για εμφάνιση κακοήθειας, σε ένα παιδί 5 ετών, από την έκθεση σε ΑΤ. Σημειώνεται ο επιπλέον κίνδυνος ανάπτυξης κακοήθειας, που αποδίδεται στην ακτινοβολία από ΑΤ σε αγόρια και κορίτσια 5 ετών.

Σε πολλές εργασίες έχει γίνει εμφανές ότι όσον αφορά τους παιδιατρικούς ασθενείς μια μείωση της δόσης που χρησιμοποιείται στην ΑΤ, της τάξης του 30%-50%, σε σχέση με αυτή που χρησιμοποιείται στους ενήλικες, θα έδινε εξίσου καλό απεικονιστικό αποτέλεσμα(Brody, 2007). Παρόλα αυτά μια τέτοια μείωση στη δόση δε λαμβάνει χώρα στην πράξη κατά την εκτέλεση ΑΤ σε παιδιά ή ενήλικες μειωμένου σωματικού βάρους.

ΤΡΟΠΟΙ ΜΕΙΩΣΗΣ ΤΗΣ ΧΡΗΣΗΣ ΤΗΣ ΑΞΟΝΙΚΗΣ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑΣ ΣΤΗΝ ΕΠΕΙΓΟΥΣΑ ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΗ

Μαζί με τα νέα αυτά δεδομένα για την ογκογόνο δράση της ΑΤ στα παιδιά πρέπει να υπολογίσει κανείς και την αύξηση της χρήσης της ΑΤ τα τελευταία χρόνια. Αυτή οφείλεται σε αρκετούς παράγοντες που περιλαμβάνουν: τις αυξημένες παραπομπές από κλινικούς γιατρούς που θέλουν να είναι εξασφαλισμένοι σε τυχόν δικαστικές αγωγές για κακή ιατρική πρακτική, το κίνητρο του οικονομικού οφέλους από τις εξετάσεις, την πίεση του κοινού για χρήση των τελευταίων τεχνολογικών μέσων στην αντιμετώπιση των ασθενών και την επιθυμία των γονέων να γνωρίζουν το δυνατόν συντομότερο την κατάσταση του παιδιού τους, έναντι του να αναμένουν τα αποτελέσματα της παρακολούθησης του (Donnelly, 2005).

Σύμφωνα με τα δεδομένα πρόσφατης μελέτης ο αριθμός των παιδιών (<18 ετών) που υποβλήθηκαν σε ΑΤ σε τμήμα επειγόντων περιστατικών στις ΗΠΑ αυξήθηκε κατά 4.5 φορές από το 1995 ως το 2007 (Larson, 2011).


Η πολλές φορές αναίτια αυτή αύξηση του αριθμού των ΑΤ που εκτελούνται σε παιδιά, συμβάλλει στην αύξηση του ποσού της ιονίζουσας ακτινοβολίας που δέχονται από αυτή και συνεπώς της ογκογόνου επίδρασής της. Έτσι κρίνεται επιτακτική η ανάγκη για μείωση της χρήσης της ΑΤ σε παιδιατρικούς ασθενείς, όπου αυτή δεν είναι απαραίτητη.

Βασικό μέσο για την επίτευξη αυτού του στόχου είναι η ενημέρωση και περαιτέρω εκπαίδευση των εμπλεκόμενων ιατρών πάνω στην ογκογόνο δράση της ΑΤ.

Προκειμένου να μειωθεί η χρήση της αξονικής τομογραφίας στα τμήματα επειγόντων περιστατικών και ιδίως όσον αφορά παιδιατρικούς ασθενείς, θα μπορούσε να υιοθετηθεί το σκεπτικό “ALARA”(As Low As Reasonably Achievable), δηλαδή η κατά το δυνατόν ελάχιστη χρήση αυτής, μέσα σε λογικά πλαίσια. Ο τρόπος για την επίτευξη αυτού είναι η συμμόρφωση με ορισμένες οδηγίες (guidelines), όπως η χρήση των Ottawa Ankle Rule και Ottawa Knee Rule, με τις οποίες μπορούμε να αξιολογήσουμε τραύματα στην περιοχή του αστραγάλου και του γόνατος αντίστοιχα, με λιγότερες απεικονιστικές μεθόδους. Ακόμη το PECARN(Pediatric Emergency Care Applied Research Network), δηλαδή το Δίκτυο Εφαρμοσμένης Έρευνας για την Παιδιατρική Επείγουσα Φροντίδα αναπτύσσει νέες οδηγίες για την αξιολόγηση ελασσόνων κακώσεων κεφαλής στα παιδιά, οι οποίες αναμένεται να μειώσουν την εφαρμογή της ΑΤ στην κατάσταση αυτή ως κι κατά 25%. Επιπροσθέτως, με την υιοθέτηση πρωτόκολλων βασισμένων σε CDR (Clinical Decision Rules), η διάγνωση της οξείας σκωληκοειδίτιδας  θα μπορούσε να βασίζεται στην κλινική εικόνα του ασθενούς, στοιχεία από το ιστορικό του και επί αμφιβολίας να υποστηρίζεται με τη χρήση των υπερήχων(μέθοδος χωρίς ιονίζουσα ακτινοβολία), ενώ η ΑΤ να χρησιμοποιείται μόνο εφόσον η αμφιβολία παραμένει μετά τις ανωτέρω ενέργειες (Macias, 2011και Reed, 2008).


Ένας άλλος τρόπος μείωσης του αριθμού των ΑΤ που θα γίνουν σε ένα παιδί είναι η αποφυγή εκτέλεσής της από το νοσοκομείο αναφοράς, όταν ο ασθενής πρόκειται να μεταφερθεί άμεσα σε κάποιο πρωτοβάθμιο νοσοκομείο. Σύμφωνα με μελέτη που διεξήχθη σε  πρωτοβάθμια μονάδα τραυμάτων παίδων σε νοσοκομείο του Οχάιο, το 91% των ασθενών που είχαν ήδη κάνει μια ΑΤ στο νοσοκομείο αναφοράς, χρειάστηκε να επαναλάβουν την εξέταση εντός 4 ωρών απ’ την μεταφορά τους. Οι κύριοι λόγοι γι’ αυτό ήταν η κακή ποιότητα λήψης στην πρώτη ΑΤ, η μη αποστολή της μαζί με τον ασθενή, η καταγραφή της σε διαφορετική εφαρμογή του Η/Υ από αυτή που χρησιμοποιούνταν στο πρωτοβάθμιο νοσοκομείο ή η καταγραφή της σε φιλμ χωρίς το κατάλληλο παράθυρο για την αξιολόγηση της πιθανής βλάβης. Έτσι ο ασθενής επιβαρύνονταν με τη διπλάσια δόση ακτινοβολίας, γεγονός που θα μπορούσε να αποφευχθεί εφόσον οι οδηγίες ATLS (Advanced Trauma Life Support) εφαρμόζονταν και η εφαρμογή ή μη ΑΤ επαφίονταν στο πρωτοβάθμιο κέντρο περίθαλψης (Chwals, 2008).

ΜΕΛΛΟΝΤΙΚΕΣ ΕΡΕΥΝΕΣ

Τα ως τώρα δεδομένα προκύπτουν από εφαρμογή μαθηματικών μοντέλων σε επιδημιολογικά δεδομένα και με την προϋπόθεση ότι ισχύει το μοντέλο Linear no threshold . Είναι λοιπόν απαραίτητο να πραγματοποιηθούν μελέτες σε ικανό δείγμα πληθυσμού που να δείχνουν την πραγματική συσχέτιση της έκθεσης σε ιονίζουσα ακτινοβολία από την ΑΤ σε παιδιατρικούς ασθενείς και της ανάπτυξης κακοήθειας.


Σε εξέλιξη βρίσκονται μεγάλες μελέτες για τον προσδιορισμό της συσχέτισης της ακτινοβολίας από την αξονική τομογραφία σε παιδιά, με την εμφάνιση καρκίνου. Εξ αυτών μία λαμβάνει χώρα στη Γερμανία με εκτιμώμενο δείγμα 80,000-130,000 παιδιών από το 1980 ως το 2010, και αναμένεται να ολοκληρωθεί το 2013 (Krille, 2011).


Η μεγαλύτερη ωστόσο θα πραγματοποιηθεί υπό την αιγίδα του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας, με δεδομένα που θα ληφθούν από 18 χώρες της Ευρωπαϊκής Ένωσης, και κατά προσέγγιση από ένα εκατομμύριο ασθενείς, η οποία αναμένεται να ολοκληρωθεί το 2015. Η μελέτη αυτή θα αφορά γενικότερα τις επιδράσεις για την υγεία, της αξονικής τομογραφίας, σε παιδιά και εφήβους. Το πρόγραμμα έχει τον τίτλο “Epidemiological study to quantify risks for paediatric computerized tomography and to optimise doses" (EPI-CT) ,δηλαδή Επιδημιολογική Μελέτη για την ποσοτικοποίηση των κινδύνων από την ΑΤ στην παιδιατρική και για την βελτιστοποίηση των δόσεων.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ

Σύμφωνα με τα ως τώρα δεδομένα η χρήση της ΑΤ στην παιδιατρική αυξάνει, έστω και σε χαμηλό ποσοστό, τον κίνδυνο ανάπτυξης κακοήθειας. Αυτό δε σημαίνει σε καμμία περίπτωση πως η εξέταση αυτή δεν θα πρέπει να εκτελείται εφόσον αυτό κρίνεται απαραίτητο από τον κλινικό ιατρό. Όταν χρησιμοποιείται δόκιμα, τα οφέλη από την ΑΤ  υπερτερούν μακράν των πιθανών επιπλοκών της (Rice, 2007). 


Έτσι θα πρέπει να προωθηθεί η νοοτροπία του ALARA (As Low As Reasonably Achievable), μέσω της ενημέρωσης και εκπαίδευσης τόσο των εμπλεκόμενων ιατρών όσο και του κοινού για τα οφέλη και τους κινδύνους της ΑΤ. Οι νέες μελέτες που θα περαιωθούν τα επόμενα χρόνια αναμένεται να δώσουν πολύ περισσότερα και πιο αξιόπιστα δεδομένα για τις επιδράσεις της εξέτασης αυτής στην ανάπτυξη κακοηθών νεοπλασμάτων στους παιδιατρικούς ασθενείς.

Το παρόν κείμενο είναι εργασία της αγαπητής φίλης και συμφοιτήτριας Χριστίνα Περλεπέ

Βιβλιογραφία

1. Brenner David J., Elliston Carl D., Hall Eric J., Berdon Walter E..(2001), "Estimated Risks of Radiation- Induced Fatal Cancer from Pediatric CT", American Journal of Roentgenology, 176:289–296

2. Joshua Seth Broder. (2008), "CT utilization: the emergency department perspective",  Pediatric Radiology 38 (Suppl 4): S664–S669

3. Alan S. Brody, MD, Donald P. Frush, MD, Walter Huda, PhD, Robert L. Brent, MD, PhD, and the Section on Radiology.(2007), "Radiation Risk to Children From Computed Tomography",  Pediatrics,120; 677

4. Walter J. Chwals , Ann V. Robinson , Carlos J. Sivit , Diya Alaedeen , Ellen Fitzenrider , Laura Cizmar. (2008), "Computed tomography before transfer to a level I pediatric trauma center risks duplication with associated increased radiation exposure", Journal of Pediatric Surgery, 43, 2268–2272 

5. Lane F. Donnelly.(2005), "Reducing Radiation Dose Associated with Pediatric CT by Decreasing Unnecessary Examinations", American Journal of Roentgenology, 184: 655–657

6. Shi-Ting Feng, Martin Wai-Ming Law, Bingsheng Huang, Sherry Ng, Zi-Ping Li ,Quan-Fei Meng, Pek-Lan Khong.(2010), "Radiation dose and cancer risk from pediatric CT examinations on 64-slice CT: A phantom study", European Journal of Radiology, 76 e19–e23

7. Hudson D, Kovalchuk I, Koturbash I, Kolb B, Martin OA, Kovalchuk O. (2011), "Induction and persistence of radiation-induced DNA damage is more pronounced in young animals than in old animals",  Aging (Albany NY); 3(6):609-20

8. Krille L., Jahnen A., Mildenberger P., Schneider K., Weisser G., Zeeb H.,  Blettner M.(2011), "Computed tomography in children: multicenter cohort study design for the evaluation of cancer risk",  European Journal of Epidemiology. 26:249–250

9. Larson DB, Johnson LW, Schnell BM, Salisbury SR, Forman HP.(2011), "National trends in CT use in the emergency department: 1995-2007", Radiology; 258(1):164-73

10. Larson DB, Johnson LW, Schnell BM, Goske MJ, Salisbury SR, Forman HP. (2011), "Rising use of CT in child visits to the emergency department in the United States, 1995-2008", Radiology; 259(3):793-801

11. Charles G. Macias & Julieanna J. Sahouria.(2011), "The appropriate use of CT: quality improvement and clinical decision-making in pediatric emergency medicine", Pediatric Radiology, 41 (Suppl 2):S498–S504

12. Partrick DA, Janik JE, Janik JS, Bensard DD, Karrer FM. (2003), "Increased CT scan utilization does not improve the diagnostic accuracy of appendicitis in children", Journal of Pediatric Surgery, 38: 659–662

13. Picano E. (2004), "Sustainability of medical imaging", BMJ, 328:578–580

14. Martin H. Reed.(2008), "Imaging utilization commentary: a radiology perspective", Pediatric Radiology, 38 (Suppl 4):S660–S663

15. Henry E. Rice, Donald P. Frush, Diana Farmer, John H. Waldhausen, APSA Education Committee.(2007), "Review of radiation risks from computed tomography: essentials for the pediatric surgeon", Journal of Pediatric Surgery, 42, 603–607

16. Shrimpton PC, Edyvean S.(1998), "CT scanner dosimetry", British Journal of Radiology, 71: 1–3 

17. NARECHEM (Nationwide Registry of Childhood Hematological Malignancies) http://narechem.gr